百科全书,Cell重要成果

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7月27日,发表在Cell杂志上题为“Defining a Cancer Dependency Map”的研究成果中,来自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家们建立了癌细胞遗传弱点的综合目录。具体来说,研究人员鉴定出了超过760个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。其中,许多依赖性是针对某些特定的癌症类型,另外,有约10%的依赖性在多种癌症中是共同存在的。这表明,靶向这些核心“依赖性”的疗法有望用于对抗多种肿瘤。

癌细胞系的大型文库(即代表癌症患者机体肿瘤类型的细胞集合)往往能够帮助理解肿瘤独特的遗传特性及其对当前和潜在治疗的敏感性,这些文库所产生的数据对于开发治疗癌症患者的新型疗法往往至关重要。这就是癌症细胞系百科全书(CCLE,Cancer Cell Line Encyclopedia)的情况,这是2008年由Broad癌症研究计划与诺华生物医学研究所合作开发的900多种细胞系集合。

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The new list of dependencies represent genes coding for a wide range of proteins.

图片来源:Susanna M. Hamilton, Broad Communications

为了获得这一发现,研究小组对代表超过20种癌症的501个细胞系进行了全基因组RNA干扰(RNA interference,RNAi)筛选:在每个细胞系中单独沉默了17,000多个基因,以识别癌细胞特有的基因依赖性。

2012年,CCLE的合作者们深入研究了癌细胞的基因组特性及其对药物的敏感性、编目了来自所有947个细胞系的基因表达情况、染色体拷贝数、靶向性基因测序数据及一些药物反应谱,这些信息能够帮助癌症研究者理解癌症药物的靶点并测定药物的活性,比如研究人员就发现PRMT5基因能够作为治疗多种癌症的潜在靶点,包括特性脑瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和血液癌症等。

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如今多个中心的研究人员通过整合新的细胞系并添加跨越从序列到表达再到分子谱的新数据,极大地增加了研究癌症的资源,发表在Nature杂志上的研究报告中,研究人员报道了对CCLE数据库的重大扩展,包括:1)1019个细胞系的RNA测序数据;2)954个细胞系的miRNA表达特性;3)899个细胞系的蛋白阵列数据;4)897个细胞系的全基因组组蛋白修饰;5)843个细胞系的DNA甲基化;6)329个细胞系的全基因组测序及326个细胞系的全外显子组测序。

癌细胞可能会携带各种各样的遗传错误,包括一个小的突变或者染色体之间DNA的大规模交换。但是,当某个错误影响到了一个关键基因时,癌细胞会通过调节其它基因的活性来 “弥补这一错误”,并基于这种适应性建立了对某些基因的依赖性。识别癌细胞的这些“依赖性”能够帮助科学家们进一步理解癌症生物学,以及识别新的治疗靶点。

最新的数据可以通过网站:https://depmap.org/portal/ccle/来获取,研究者发现一些方法或许可以超越成对相关性,比如表达和蛋白质的水平,以此来识别患者的癌症状态,并且只有当我们看到所有数据汇总时才能够显露出来,研究者希望所有的数据都可用,而社区将会帮助绘制这些宏观图片,从而在工业界和学术界广泛开展药物的发现工作。

1核心技术——RNA干扰

RNAi技术是利用小干扰RNA(small interfering RNAs,siRNAs)使基因变得沉默。为了进行全基因组RNAi筛选,研究人员使细胞暴露在siRNAs池(expose cells to pools of siRNAs)中,并追踪细胞的行为。

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Broad 研究所参与该研究的David Root博士说:“对这些被处理的细胞,我们能做的最简单的事情就是让它们随着时间的推移保持生长,看看最终哪些细胞能‘繁荣’生长。如果某个基因被沉默后,细胞无法存活了,这意味着,该基因对癌细胞的增殖非常关键。”

值得一提的是,为了消除由“Seed Effects”造成的假阳性的结果,该研究的共同第一作者Aviad Tsherniak领导开发了一个新型的计算工具——DEMETER。Tsherniak说:“人们有时对RNAi有一种怀疑的态度,因为‘Seed Effects’会使数据很杂。DEMETER能够扣除‘Seed Effects’,帮助我们找到真正的癌症依赖性。”

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2别再只关心“突变”了

该研究结果显示,一方面,许多依赖性是癌症特异性的,沉默这些基因只影响一个子集的细胞系。另一方面,超过90%的细胞系对一组76个基因中的至少一个(at least one of a set of 76 genes)具有很强的依赖性。这表明,许多癌症依赖着相对较少的基因和通路。

利用每一种细胞系的分子特征,研究小组还建立了基于生物标志物的模型(biomarker-based model),用来帮助解释研究鉴定出的769种依赖性中其中426种背后的生物学(the biology behind 426 of the 769 dependencies)。这些生物标志物被分为基因突变、基因拷贝数减少或基因表达降低、基因表达增加等。

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令人惊讶的是,具有生物标志物的80%以上的依赖性与基因表达的变化有关。突变仅占生物标志物相关依赖性(biomarker-associated dependencies)的16%。

根据该研究通讯作者William C. Hahn的观点,这一成果显示的数据表明,除了关注蛋白质编码基因的突变和变异外,现在是时候更多的关注癌症相关的其它方面了。

此外,研究结果中令人鼓舞的是,科学家们发现的20%的依赖性与先前已经被作为潜在药物靶点的基因有关。

发表在Nature Medicine杂志上的一篇研究报告中,研究人员通过探测928种细胞系的225种代谢产物的丰度,开启了对癌症生物学的深入理解,这是首次对这种大小和多样性的细胞系集合的系统代谢组学调查。研究者表示,这些数据及统计学模型将能够帮助我们观察到癌细胞中遗传和表观遗传学错误之间隐藏的关系,及这些细胞代谢特征的变化情况,相关数据能揭示癌细胞的代谢依赖性,比如其就能够提供机会来扩展抗癌药物天冬酰胺酶的使用,并深入开发利用一种名为犬尿素的代谢产物的水平来作为某些免疫疗法的预后生物标志物。

3结语

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图片来源:Lauren Solomon, Broad Communications

该研究的共同第一作者Francisca Vazquez说:“我们的结果为一些治疗项目提供了起点,帮助他们决定他们的努力方向。随着越来越多基因组规模的系统数据集变得可用,将所有的数据结合在一起,将帮助我们建立一个真正全面的癌症依赖图谱。”

CCLE集合能够为两次大规模的癌症发现工作提供支柱,其中一个名为DepMap项目,即Broad研究所和桑格研究所正在开展的项目,研究者旨在利用RNA干扰系统、CRISPR和药物筛选系统,系统性地识别数百种癌症细胞系的遗传依赖性。第二项工作为PRISM,该系统能利用CCLE细胞系的遗传条形码版本来识别特殊的生物标志物,从而利用这些生物标志物来预测肿瘤对不同药物化合物的反应。

最后研究者表示,这些数据集合构成了使用细胞系模型来进行癌症研究的科学家们的大量资源,目前研究人员很难低估这些数据在发现和理解不同肿瘤类型的癌症生物学机制上的力量和潜力。

参考资料:

Studies expand and update an encyclopedia of cancer cell lines

Tom Ulrich, Broad Institute of MIT and Harvard

Haoxin Li, Shaoyang Ning, Mahmoud Ghandi,et al.The landscape of cancer cell line metabolism

Mahmoud Ghandi, Franklin W. Huang, Judit Jané-Valbuena, et al. Next-generation

characterization of the Cancer Cell Line Encyclopedia, Nature 569, 503–508

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