肿瘤领域近期进展汇总,疗法大放异彩

1. 进展风险降低38%!肺癌有望迎来全新一线疗法

▎医药观澜/报道

最近,罗氏集团成员基因泰克公布了一项肺癌三联疗法IMpower150的数据,该疗法采用Tecentriq Avastin 化疗,该试验的结果积极,对肺癌患者群体是一个利好。

8月1日,默沙东公司宣布,美国FDA批准该公司的重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗,作为单药疗法治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者,这是帕博利珠单抗获批的第21项适应症。2017年,FDA曾加速批准该药用于治疗带有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤患者。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源,而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法,具有里程碑式的意义。2018年7月,帕博利珠单抗在中国获批上市,用于治疗黑色素瘤。

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随着DNA测序技术的发展,精准医学取得了巨大的进步。以帕博利珠单抗为起点,越来越多的“不限癌种”候选药物被纳入临床开发。截至目前,全球已有三款“不限癌种”药物获批上市,包括帕博利珠单抗,拉罗替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrectinib)。通过先进的分子诊断技术,根据患者体内的癌症驱动因子,递送精准疗法。这些已获批上市和在研的“不限癌种”新药,反映了科学家在使用生物标志物指导药物研发和靶向递送药物领域方面取得的重大进展,医生们将越来越有能力让合适的患者在正确的时间获得匹配药物的治疗。

据美国癌症协会估计,2017年将有超过22.2万名美国人被诊断为肺癌,非小细胞肺癌占所有肺癌的85%。由基因泰克带来的这款三联疗法就是试图解决这个巨大医疗需求的最新尝试。

1.拉罗替尼(larotrectinib)

Tecentriq是基因泰克的重磅抗PD-L1免疫疗法,通过抑制PD-L1使T细胞重新活化,抗击癌细胞。Avastin是针对血管内皮生长因子的抗体,通过直接结合VEGF干扰肿瘤的血液供应,抑制肿瘤生长和扩散。Avastin与Tecentriq联合可能可以进一步增强Tecentriq恢复免疫系统抗肿瘤的能力,促进T细胞的肿瘤浸润,激活针对肿瘤抗原的T细胞应答。

拉罗替尼是新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂,在多种携带NTRK基因融合的实体瘤患者中表现出良好的疗效,总缓解率达到75%。这些癌症患者包括肺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、软组织肉瘤等癌症类型。它是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变,而不针对特定癌症种类的抗癌新药,此前获得美国FDA的突破性疗法认定,孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。在药物研发过程中,检验该药物疗效的临床试验则采用了“篮子试验”的试验设计。即不按照患癌组织来募集患者,而是按照肿瘤的分子特征来募集患者。

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测试这个三联疗法的IMpower150试验是一项多中心、开放标签、随机、对照3期临床研究,评估了Tecentriq加化疗联合或不联合Avastin治疗IV期或复发转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共招募了1202人,其中ALK和EGFR突变的患者被排除在主要ITT分析之外。所有患者随机按1:1:1的比例接受Tecentriq加化疗,或者Tecentriq加Avastin加化疗,或者Avastin加化疗。

2018年11月27日,Loxo Oncology和拜耳公司联合宣布,FDA加速批准双方共同开发的拉罗替尼(商品名:Vitrakvi)上市,用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者,不需考虑癌症的发生区域。这一药物的批准,是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。今年3月,拉罗替尼的临床试验申请在中国获得默示许可,目前该药正在中国开展两项国际多中心试验。

研究的主要终点是研究者使用RECIST v1.1评估的PFS和总生存期。结果显示,与接受Avastin加化疗的患者相比,接受三联疗法的患者的无疾病进展或死亡风险降低38% (风险比[HR]=0.62, p <0.0001, 95%CI: 0.52-0.74; 中位PFS=8.3 vs. 6.8个月)。重要的是,与Avastin加化疗组相比,三联疗法组的12个月里程碑PFS增加了一倍。使用三联疗法的患者的肿瘤缩小率高于Avastin联合化疗组,这是研究的次要终点。此外,三联疗法的安全性与单个药物的安全性一致,没有发现新的安全问题。

另一款同样来自Loxo Oncology的“不限癌种”候选药物BAY 2731954,则是一种口服在研药物,它用于治疗对最初TRK抑制剂疗法产生抗性的癌症患者。2月18日,礼来公司宣布完成对Loxo Oncology公司的收购,随着收购的完成,拜耳公司宣布行使选择权,获得全球开发和推广拉罗替尼和BAY 2731954的权益。BAY 2731954用于治疗携带NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。目前,这款在研疗法在1/2期临床试验中,用于治疗已经接受过一种TRK抑制剂治疗,但是症状继续恶化的NTRK融合癌症患者。根据CDE受理目录和China drugtrails相关查询,目前该药尚未在中国开展临床研究。

“这项Tecentriq研究是首个积极的3期联合疗法临床试验,显示癌症免疫治疗可以降低晚期非鳞状NSCLC初治患者的病情进展风险,”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说:“IMpower150研究代表了肺癌治疗的一个重要进展,我们将把这些结果提交给世界各地的监管机构,以尽快为这些患者提供新的治疗标准。”

2.恩曲替尼(entrectinib)

2. 打造下一代CAR-T疗法,明星公司日前闪亮登场

恩曲替尼是罗氏公司开发的一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂,它能够抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中,包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌,非小细胞肺癌,胰腺癌等等。这款“不限癌种”的精准抗癌疗法在治疗NTRK融合阳性实体瘤患者中,达到57.4%的客观缓解率,而且达到54.5%的颅内客观缓解率。

近日,一家位于美国马萨诸塞州剑桥市的生物技术初创新锐得到了业内的大量关注。这家名为Obsidian Therapeutics的公司完成了4950万美元的A轮融资,由GV(原Google Ventures,谷歌风投)领投,Atlas Venture、Takeda Ventures、Vertex Ventures、Amgen Ventures、Alexandria Venture Investments、以及ShangPharma Investment Group参与投资。利用这些资金,Obsidian计划研发下一代抗肿瘤细胞疗法。

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6月19日,罗氏宣布恩曲替尼(商品名:Rozlytrek)获得日本厚生劳动省批准,治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤患者。这是恩曲替尼在全球范围内首次获批。继拉罗替尼获得FDA批准上市之后,这是第二款靶向NTRK基因融合的精准疗法获得批准上市。目前,恩曲替尼的新药申请已被美国FDA授予优先审评资格,用于治疗NTRK融合阳性的晚期或转移性实体瘤患者,以及ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者。根据CDE受理目录和China drugtrails相关查询,目前该药尚未在中国开展临床研究。

让Obsidian脱颖而出得到广泛关注与支持的原因之一,在于其独有的“不稳定结构域”(destabilizing domains,DD)技术平台。这项技术由公司的科学创始人、化学和系统生物学专家Thomas Wandless博士带来,由两部分组成。第一部分是安装在基因载体中的合成生物框(synthetic biological cassette)。它能将全人源的小型不稳定结构域连接在想要表达的蛋白之前,产生融合蛋白。第二部分则是能控制该合成生物框的小分子药物。这些药物均已被美国FDA批准,且不会引起免疫抑制。

3.MRTX849

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▲Obsidian的独有技术平台

MRTX849是一种口服小分子抑制剂,有效地对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。与拉罗替尼类似,这是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的靶向药。1月17日,靶向肿瘤药物公司Mirati Therapeutics宣布,精准靶向KRAS特定突变体的抑制剂MRTX849启动1/2期临床试验,旨在治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤晚期患者。此次启动的1/2期临床试验将在KRAS基因突变鉴定为G12C阳性的实体瘤晚期患者中评估MRTX849作为单药疗法的效果,包括安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。根据CDE受理目录和China drugtrails相关查询,目前该药尚未在中国开展临床研究。

按设想,当环境中没有这些小分子药物的时候,连接了不稳定结构域的融合蛋白会很快被降解。相反,当小分子药物出现在环境中后,这些融合蛋白就会稳定下来,并起到应有的生物学作用。Obsidian期望能通过这一套优美的系统,对细胞进行改造,让它们能根据医生的需求,随时“变身”。因此,利用这套系统打造的细胞疗法是高度可控的。

目前,已有多家公司在研发靶向KRAS G12C的小分子抑制剂方面获得了突破,安进公司近日在第二季度财报的电话会议上公布,该公司开发的KRAS G12C抑制剂AMG 510在1/2期临床试验中,能够对非小细胞肺癌、结直肠癌和阑尾癌患者产生疗效。

Obsidian的另一大优势在于其经验丰富的管理团队。首席执行官Michael Gilman博士是业内的着名连续创业者,也是生物技术领域的老兵。Obsidian管理团队的其他成员也都有着丰富的行业经历,履历上有着多家大型医药企业和初创新锐的名字。

4.IDE196

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7月13日,IDEAYA Biosciences宣布,其在研蛋白激酶C小分子抑制剂IDE196,在治疗携带GNAQ或GNA11基因突变,或携带PRKC基因融合的实体瘤患者的1/2期临床试验中,完成首例患者给药。值得一提的是,这是一种基因生物标志物驱动的“不限癌种”的“篮子”临床试验。研究显示,在多种实体肿瘤中可观察到GNAQ和GNA11基因突变,例如转移性葡萄膜黑色素瘤,皮肤黑色素瘤,结直肠癌,胰腺癌,胃癌,宫颈癌,肺腺癌和膀胱癌等。PRKC基因融合发生在食道癌,乳腺癌和肺癌中。根据CDE受理目录和China drugtrails相关查询,目前该药尚未在中国开展临床研究。

▲Obsidian的首席执行官Michael Gilman博士

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“当下的肿瘤细胞疗法显示出了显着的疗效,但目前的疗法应用领域还很狭窄,明显的毒性也限制了它得到更广泛的应用,” Gilman博士说道:“通过为细胞装备全新的抗肿瘤武器,并让医生能对它们进行精准而动态的控制,我们相信能提高CAR-T疗法的安全性、疗效、以及耐久性。此外,我们相信Obsidian的药理操作系统能让我们打造全新的活性药物。”

除此之外,一些处于临床前阶段的研究也值得关注。7月中旬,《细胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一项新研究,找到了一个在多种癌症中普遍存在的新靶点。研究人员发现,一种叫作LPCAT1(溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶)的蛋白酶是癌细胞基因异常和代谢异常的“结合点”,对肿瘤的生长起到重要作用。研究人员分析临床样本和癌细胞系的测序数据库发现,在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵袭性乳腺癌等多种恶性肿瘤中,超过30%的患者有LPCAT1基因拷贝数增加的现象。不仅如此,在包括肾癌、肝癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤中,LPCAT1表达升高还和患者总生存率降低有对应关系。研究显示,在多种癌症小鼠中,减少这种酶,可以遏制肿瘤生长,提高存活率。这一发现有望推动一款全新的“不限癌种”靶点新药进入临床开发。

“在药理上对CAR-T疗法进行调控有着迫切的需求,” Atlas Venture合伙人Peter Barrett博士说道:“我们创立的Obsidian使全新一代细胞疗法成为可能。它装备有可控的细胞因子、受体、以及转录因子,能让医生和患者对这些强大的疗法进行优美的控制。”

在中国,尽管帕博利珠单抗已在去年获批上市,并相继获批黑色素瘤和非小细胞肺癌适应症。但严格来说,中国尚未有一款“不限癌种”创新疗法获批上市。拉罗替尼目前正在中国开展两项国际多中心试验。此外的4款候选药均未在中国申报或开展临床研究。期待这些产品能够尽快进入中国,为广大癌症患者带来新的治疗选择。

3. 显着延长PFS,卵巢癌新药获优先审评资格

参考资料:

Clovis Oncology公司于近日宣布,FDA已接受该公司对rucaparib的补充新药申请,作为对铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。该应用不依赖于患者的BRCA突变状态,不需要进行诊断性检测。FDA同时授予该药物优先审评资格,将于2018年4月6日公布审评结果。

1]FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature

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2]FDA Approves New Monotherapy Indication for Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab). Retrieved July 31, 2019, from

根据美国癌症协会的统计,2017年,美国有超过22,400名妇女被诊断患有卵巢癌。卵巢癌通常没有明确的初始症状,据估计,80-85%的卵巢癌病例在获得诊断并进行治疗之前已经扩散到身体其它器官。卵巢癌在癌症死亡原因中名列第五,比女性生殖系统的其他癌症造成更多的死亡。

3]FDA approves an oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor. Retrieved November 26, 2018,

Rucaparib是一种口服的小分子ADP核糖聚合酶1抑制剂,它可以抑制负责修复癌细胞DNA损伤的酶PARP1。通过抑制PARP1的作用,癌细胞DNA损伤不容易被修复,最终导致癌细胞死亡。Rucaparib此前在美国被指定作为单一疗法用于治疗已经接受过两种或以上化疗的晚期卵巢癌患者,并且患者需符合FDA批准的辅助诊断筛查,携带有害的BRCA突变。

4]Japan becomes the first country to approve Roche’s personalised medicine Rozlytrek. Retrieved June 18, 2019, from

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5]Bayer to obtain full rights to global development and commercialization of oncology compounds Vitrakvi (larotrectinib) and BAY 2731954 . Retrieved February 15, 2019, from

▲ Rucaparib的分子结构(图片来源:National Institutes of Health官网)

6]Mirati Therapeutics Announces Dosing Of First Patient In Phase 1/2 Clinical Trial Of MRTX849, A Novel KRAS G12C Inhibitor. Retrieved January 15. 2019, from

此次补充新药申请基于rucaparib针对铂敏感卵巢癌患者的验证性3期临床试验结果。这是一项随机双盲研究,比较了rucaparib与安慰剂对照的疗效,以评估rucaparib作为铂敏感性卵巢癌患者的维持治疗是否可以延长疾病控制的时间。该研究招募了564例高度上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。入组患者必须至少接受过两次铂类化疗,对铂治疗敏感,并对其最新的铂治疗完全或部分有响应。这项研究没有基因组选择标准。试验参与者随机以2:1的比例接受每日两次600毫克rucaparib或者安慰剂治疗。研究结果显示,rucaparib显着改善了所有卵巢癌患者群体的无进展生存期。

7]IDEAYA Biosciences Announces First Patient Dosing of PKC inhibitor IDE196 in Phase 1/2 Tissue-Type Agnostic Basket Trial for Solid Tumors Harboring GNAQ or GNA11 Mutations. Retrieved July, 11, 2019, from

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8]Junfeng Bi et al, Oncogene Amplification in Growth Factor Signaling Pathways Renders Cancers Dependent on Membrane Lipid Remodeling, Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.06.014

▲ Clovis的总裁兼首席执行官Patrick Mahaffy先生(图片来源:Clovis Oncology官方网站)

Clovis的总裁兼首席执行官Patrick Mahaffy先生说:“我们很高兴我们能继续取得重大进展,实现我们为更广泛的晚期卵巢癌女性提供rucaparib的目标。FDA决定对申请进行优先审评,这对我们来说尤其鼓舞,这可能使我们能够更迅速地向这些患者提供rucaparib。”

4. 加速抗癌疫苗开发,新锐B轮融资1.06亿美元

日前,Neon Therapeutics公司宣布其B轮融资额外增加了3600万美元,加上今年1月所获的7000万美元,此次B轮融资的总额达到1.06亿美元。这笔经费将用于推进其创新抗癌疫苗的开发。

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DNA突变会导致癌症,也会帮助癌细胞无节制地演化和生长。在演化过程中,这些癌细胞还会获得额外的突变,进一步促生各种逃逸机制。面对这一问题,Neon Therapeutics开创了一种新的癌症治疗模式,通过针对患者的特异性肿瘤新抗原,使免疫系统能够精确、选择性地消除癌细胞。这一技术是建立在丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、Broad研究所和麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的基础研究之上。

该公司目前的两个临床策略分别是NEON | ONE和NEON |SELECT项目。NEON|ONE利用同类最优的生物信息学平台和工业化n = 1供应链(industrialized n=1 supply chain),为每位患者快速创建定制疫苗或T细胞产品。其针对三种转移性肿瘤的新抗原疫苗NEO-PV-01就是候选产品之一,目前正在1b期临床试验阶段。另一款产品NEO-PCT-01是个体化自体T细胞疗法,它使用专有的离体诱导方法来产生自体的新抗原特异性T细胞。NEON | SELECT则是利用在患者人群中共享的新抗原目标。该公司预计会于今年底完成初步的目标验证,有望带来包括“现成”疫苗、基于TCR的T细胞疗法和抗体方法等多种产品。

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此次融资将支持Neon Therapeutics的主要候选产品NEO-PV-01的临床开发,同时支持正在进行的个体化新抗原T细胞项目NEO-PTC-01的临床前开发,以及专注于共享新抗原目标的NEON | SELECT项目。

“我们的团队在新抗原组合的全面广度上取得了长足的进步,”Neon Therapeutics的首席执行官Hugh O'Dowd先生表示:“我们会致力于领导新抗原领域,为患者开发新的治疗方案。”

5. 93%总体缓解率!精准抗癌新药临床数据喜人

最近,Loxo Oncology在美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR) 关于儿童癌症研究的特别会议上发布了该公司的在研新药larotrectinib在临床1/2期试验的最新数据。数据表明,larotrectinib在治疗携带TRK融合肿瘤 的儿童患者时,总体缓解率 高达93%。同时它在中枢神经系统中也表现出疗效。

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TRK融合指的是由于染色体变异导致NTRK基因家族 (包括NTRK1, NTRK2, NTRK3) 中的一员与另一个不相关的基因融合在一起。这会导致TRK信号通路无法受到正常调控,这一信号通路的过度激活可以导致癌症的产生。TRK融合虽然并不常见,但是可以在多种成人和儿童实体瘤中出现,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌,胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤。目前TRK融合可以通过一系列诊断测试检测出来,为携带这一变异的患者提供个体化医疗奠定了基础。

Loxo公司研发的larotrectinib是一种口服的强力TRK抑制剂。这种抑制剂对TRK有很强的选择性,通过抑制TRK信号通路,larotrectinib可以抑制肿瘤的生长。美国FDA已经授予larotrectinib孤儿药资格和突破性疗法认定。

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▲Larotrectinib的分子结构式

在名为SCOUT的临床1/2期试验中,总计24名儿童患者注册接受larotrectinib的治疗,其中17名患者携带有TRK融合肿瘤,肿瘤种类包括婴儿纤维肉瘤 (infantile fibrosarcoma)、甲状腺癌、以及不同的软组织肉瘤。根据独立审查委员会的评估,在17名携带TRK融合肿瘤的患者中,80%患者的症状获得部分缓解,13%的患者症状获得完全缓解。目前有四名患者已经被追踪观察超过1年,12名患者已经被追踪观察超过6个月。这也从一方面表现出larotrectinib疗效的持久性。Larotrectinib的副作用包括增加肝功能检测,中性粒细胞减少,和恶心,大部分为1级轻度副作用。

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“靶向疗法在儿童肿瘤学领域的成功并不多见,larotrectinib的成功给儿童肿瘤学界很大的鼓舞,”SCOUT临床试验负责人,辛辛那提儿童医院 (Cincinnati Children's Hospital) 肿瘤学部的教授Brian Turpin博士说:“Larotrectinib在携带TRK融合的儿童患者中表现出的高缓解率和疗效的持久性可能为他们的医疗护理带来重大变革。而且,一名携带TRK融合胶质母细胞瘤的患者的症状也得到缓解,这意味着larotrectinib在治疗中枢神经系统肿瘤上还有很大的潜力。

6. 首款赫赛汀生物类似药获批,治疗胃癌和乳腺癌

Mylan和Biocon公司日前宣布,美国FDA批准两家公司共同开发的Ogivri上市。Ogivri是一款赫赛汀(商品名Herceptin,药物名trastuzumab)的生物类似药,被批准用于治疗赫赛汀标签中的所有适应症,包括过度表达HER2的乳腺癌和转移性胃癌。这也是针对这两种特定癌症的第一款生物类似药。

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Ogivri是第一个由FDA批准的赫赛汀生物类似药。生物药通常来源于活的有机体,可以来自如人类,动物,微生物或酵母等许多来源。生物类似药是一种生物制品,除了满足法律规定的其他标准之外,数据证明其与已被FDA批准的生物药高度相似,且在安全性,纯度和效力方面没有临床意义上的差异。

Ogivri的批准是基于广泛的数据审查。这包括结构和功能表征、动物研究数据、人体药代动力学和药效学数据、临床免疫原性数据和其他临床安全性和有效性数据。数据表明Ogivri与赫赛汀非常相似。2017年7月,FDA肿瘤药物咨询委员会一致投票决定建议批准Mylan的赫赛汀生物类似药。最近,这款药物也得到了美国FDA的批准。

Mylan公司首席执行官Heather Bresch女士评论道:“Mylan的Ogivri批准为患者提供了获取生物类似药的途径,也为美国医疗保健体系节省了大量成本,作为美国领先的癌症药物供应商,Mylan很高兴为我们的产品组合添加了代表新一代靶向疗法的产品,这些药物已经彻底改变了癌症治疗的方式。Ogivri是我们管道中众多生物类似药之一,作为我们致力于持续为患者提供重要药物承诺的一部分。”

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Biocon公司的主席兼董事总经理Kiran Mazumdar-Shaw女士说:“美国FDA批准了我们的trastuzumab生物类似药,是让我们进入全球生物类似药独一无二行列的巅峰时刻,它加强了我们致力于开发价格合理生物制剂的决心,在世界范围内让癌症康复更有效,更公平合理。这是我们开发先进疗法的一个重要里程碑,有望为数十亿患者带来益处。”

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