重大突破,电刺激迷走神经有效控制炎症治疗自

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生病吃药是常识,植入式设备却可能颠覆这个常识。借由微电脑与无线网络,植入式设备得以控制人体的神经系统,达到媲美处方药剂的疗效,堪称生物电子医学的重大突破。植入式设备究竟有那些神奇疗效,就让我们来好好检视一番。

《自然》:医药革命!科学家通过电刺激迷走神经,有效控制炎症治疗自身免疫性疾病,吃药打针有望成为历史丨科学大发现

想像一下这种情况:你去医院看病,医生没有开处方笺,而是将一个超迷你设备植入你体内,替你的手机安装对应 App,然后你就可以回家了。你不需要吃药,因为体内设备会自动发挥疗效,你还可以透过 App掌握自己的医疗进度,方便极了。

科幻电影里的医疗黑科技,一直以来都给奇点糕留下深刻的印象。不同于21世纪初的我们所处的“黑暗时代”,在未来,也许我们不用再吃药、打针、做手术,通过特殊设备“扫一扫”大脑或患病部位,或许就能够无创、快捷、轻松地治好绝大部分疾病。

上面的情况并非天方夜谭,而是生物电子医学的近期成果。

科幻电影里的想象并非天方夜谭,而是确有一定的科学依据。现实中,科学家们也已经实现,使用深脑电刺激(Deep Brain Stimulation)疗法用于治疗帕金森、抑郁症和癫痫等神经功能性疾病。

生物电子医学是一门结合医学、生物学与科技学的领域,认为神经系统就像某种电脑或仪器,可以透过特定的外部干涉,达成特定的效果。生物电子医学希望找出一套能控制神经系统,且不使用处方药剂的方法,而植入式设备正好符合他们的需求。

通过物理手段刺激大脑神经元来修复神经功能障碍,这还算好理解,但如果说通过刺激大脑还能治疗高血压、糖尿病、出血甚至癌症,是不是就有点“匪夷所思”了?

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▲ 植入式设备很符合生物电子医学的需求。

这真是的不止是科幻。

凯文‧崔西是美国范斯坦医学研究所的教授,生物电子医学的权威。刚开始,崔西只是想更了解发炎,研究人体为何会对发炎产生这么强烈的反应,像是牛皮癣与类风湿性关节炎之类的。崔西也很想知道,为何这发炎非常容易复发,而且为何难以根治。

根据不久前《Nature》发表的评论文章报道,来自美国纽约曼哈斯特范斯坦医学研究所的科学家们,曾在无意中发现电刺激迷走神经,可以“冲击”脾脏中的免疫系统,从而抑制机体炎症反应。

经过数年研究,崔西的研究团队获得不错成果。以类风湿性关节炎为例,传统疗程是让患者服用特定的处方药,阻挡一种名为 TNF的蛋白质生成。然而这种疗程所费不赀,还有许多副作用,极端情况下甚至可能威胁生命。

为此,研究团队提出了一种控制炎症反应的颠覆性革命疗法,使用电流刺激迷走神经产生的神经信号,“冲击”机体免疫系统,以实现治疗自身免疫性疾病。在最近的几项临床试验中证实,电流刺激迷走神经可有效治疗类风湿关节炎、克罗恩病等[1]。

「TNF 药剂的确有其重要性,却有高达一半的患者疗效不佳,或是没有疗效。患者在疗程中持续受苦,需要其他的治疗选项。」崔西说,「TNF 药剂价格昂贵,许多患者无法负担。部分患者得知 TNF药剂可能导致癌症或心血管疾病后,根本不敢服用。」

研究人员表示,迷走神经是连接神经系统和免疫系统的主要部分,以无创的电流刺激迷走神经可以控制机体炎症反应,因此有望成为治疗自身免疫性疾病较好的方法。

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生物医学公司SetPoint Medical的创始人、范斯坦医学研究中心的负责人Kevin Tracey对此表示,在有生之年,我们将会看到代替传统药物的电流刺激迷走神经装置,可以为心血管、代谢以及自身免疫性疾病等提供治疗,这是一个全新领域的开始!

▲ 电子胶囊治病或许不再是梦想。

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崔西想要开发更有效的类风湿性关节炎药剂,但是他很快就发现一个惊人的事实:TNF 的生成是由人体免疫系统控制,而免疫系统又是由神经系统控制。换言之,想要抑制 TNF 生成,就得从神经系统下手,只对药剂下工夫绝对不够。崔西决定将研究重点放在神经系统,目标是找出控制 TNF 生成的神经系统。

迷走神经是机体中最长且分布最广的神经,在人体中有多条重要分支,从大脑延伸至腹部并与心脏、脾脏、肺和肠道等器官相连。通过刺激迷走神经治疗疾病的研究由来已久,早在上世纪90年代,迷走神经刺激装置已被用于治疗癫痫,后来也被用来治疗抑郁。

皇天不负苦心人,经过 15 年的漫长研究,崔西的团队总算确认,TNF 与人体产生反应的关键在于迷走神经。迷走神经又叫做第十对脑神经,自颅顶穿出后沿着食道两侧纵贯颈部和胸腔,最后深入腹部,支配消化系统与心肺系统,是分布最广的一组神经。

然而,通过刺激迷走神经控制机体炎症反应,并治疗自身免疫性疾病,却源于一个偶然发现。

「我们将整套神经线路标测出来。这套线路从大脑出发,通过迷走神经,可控制人体内 TNF 的生成。」崔西兴奋地说,「迷走神经是人体的主要神经,联系免疫系统与大脑。」

1998年,美国纽约曼哈斯特范斯坦医学研究人员突发奇想,将抑制炎症反应的抗肿瘤坏死因子-α药物注入中风小鼠的脑室中,发现与静脉注射相比,其效能增加了10万倍[2]。这个结果让研究人员感到格外惊喜,难道这些抗炎药物可以通过神经信号来发挥作用?

崔西的团队利用电脑比对病患大脑的活动,也就是在这个时候,他们发现可以利用某些方法「骇入」病患的神经系统,借此控制 TNF 生成。

想到这里,他们立即着手进行研究,结果发现将抗炎药注射到脑室几分钟后,小鼠迷走神经活动大幅增加[3]。因此研究人员猜测,迷走神经在控制炎症反应的过程中,可以发挥巨大的作用。

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▲ 崔西使用的小型颈部植入式设备。

抗炎药注射小鼠脑室后,迷走神经活动增加

崔西的团队使用一种小型的颈部植入式设备,该设备可发出低电压电流,借此控制迷走神经的活动。「你可以改变电流的频率、振幅,或是电压。透过改变上述变数,刺激掌管 TNF 生成的神经纤维。」崔西说,「我们只刺激特定的神经纤维,所以不会产生其他不良反应。」

紧接着,研究人员切断了小鼠的迷走神经,结果发现注入中风小鼠脑室的抗炎药药效消失了。研究人员大胆假设,如果用其它想办法刺激迷走神经,就可以不再需要抗炎药。

崔西的团队在临床上首次利用植入式设备取代药剂,且效果十分理想,类风湿性关节炎患者的病情获得明显舒缓。既然植入式设备这么有效,其他病症是否也可以使用植入式设备来治疗呢?

皇家赌场网址,所谓“大胆假设,小心求证”。为了验证这个匪夷所思的假设,研究人员进行了一系列严谨实验。

人体大部分机能都是透过神经系统运作。我们可将神经系统视为塔台,机能运作的讯号视为飞机,飞机可在人体内自由飞行,但是一定要听从塔台的指示。换言之,若你有办法骇入塔台,就可以让所有飞机听从你的命令。

首先,研究人员向小鼠体内注入致命计量的内毒素(致其感染,相当于人体的感染性休克),然后使用电极刺激小鼠的迷走神经,结果发现,这些小鼠血液中炎症细胞因子显著下降,仅为对照组的四分之一,同时发现电极刺激的小鼠没有出现休克[4]。

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研究人员开始意识到电刺激迷走神经在抑制炎症因子上的巨大潜力,但其中的机制以及可能产生的副作用当时并不是很清楚。

▲ 崔西与对付类风湿性关节炎的植入式设备。

在接下来的15年时间里,该研究团队进行了大量的动物实验,他们尝试在不同的地方切断神经[5],并使用阻止神经递质的特异性药物[6],终于准确识别了其中的作用机制。

这套理论的最大挑战在于,必须找出神经系统控制人体的规则,一旦我们顺利找出规则,就有机会击败类似的重大疾病,如糖尿病、肥胖,甚至是癌症。

原来,当电刺激迷走神经时,神经信号传递首先到腹部,接着通过第二条神经进入脾脏[5, 6],随后释放一种去甲肾上腺素神经递质[7],这个神经递质可以直接与脾脏中的免疫T细胞“交流”,刺激免疫T细胞释放另一种神经递质乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合,进而阻止巨噬细胞产生炎症蛋白。

「这场技术竞赛的重点是找出疾病的运作机制,让未来的植入式设备派上用场。」崔西这么表示。

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找出疾病运作机制只是开端,生物电子医学需要更优质的科技。目前的植入式设备体积庞大,电池不够持久,植入时又会造成明显伤疤,仍有许多进步空间。加州大学柏克莱分校的麦克‧玛哈比为此招一团队进行研究,试图解决植入式设备面临的诸多问题。

人体迷走神经约有10万根神经纤维,延伸至机体不同的器官,想要触发不同的神经纤维,所需的电量大小也就不同,差异最大可达50倍。那么,刺激迷走神经抑制炎症反应需要多大的电量呢?研究人员经过不懈努力,最终证实只需治疗癫痫时所用电量的八分之一,就可以有效减小机体的炎症反应。

「植入式设备目前的问题之一,就是无法在人体内长年运作。」玛哈比说,「材质、大小、连线方式,都会影响设备寿命。」

更重要的是,相关动物实验研究显示,短暂的一次电流刺激,可以产生长时间抑制机体的炎症反应。

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这么厉害的发现,人体试验的结果怎么样呢?

▲ 植入式设备仍有许多技术瓶颈。

2016年,阿姆斯特丹大学风湿病学与免疫中心的研究人员在一项小型临床试验中证实,植入迷走神经刺激装置,成功抑制了7名癫痫患者外周血中炎症因子和细胞因子(TNF,IL-1β和IL-6)的产生。

玛哈比认为,只要突破瓶颈,人体其他区域应该也会导入类似的植入式设备。「这科技的功能将大幅跃进,不限于记录神经系统或组织的资讯,或是追踪肿瘤状态。」玛哈比说,「我们不只可以测量神经活动,还可以测量含氧量、pH 值、体温。这科技将有非常广泛的应用。 」

另外对18名类风湿关节炎患者的研究发现,每天刺激4次迷走神经,6周后发现患者症状明显改善,炎症细胞因子(TNF-α和IL-6)显著下降,但在迷走神经刺激暂停14天后,炎症细胞因子又出现了一定程度的增加[8]。

「我认为现在是一个好时机。」玛哈比补充道,「这科技已相当成熟,且充满希望。接下来的十年里,我们将可看见这些系统应用在人体,持续运作很长一段时间。」

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刺激迷走神经减少类风湿关节炎疾病活动度和TNF-α

同年,法国格勒诺布尔大学医院肝肠病学的研究人员,通过刺激7名克罗恩病患者的迷走神经,六个月后发现其中5名患者的临床症状显著改善,肠镜检查显示组织损伤减少[9]。

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刺激迷走神经改善克罗恩病患者的疗效

目前治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的关键是通过药物抑制肿瘤坏死因子,但肿瘤坏死因子抑制剂并不适用于所有的患者,同时也会产生一系列副作用。这也就意味着,通过刺激迷走神经来减少肿瘤坏死因子等炎症因子的释放,以治疗自身免疫性疾病,将具有巨大潜力!

虽然缺乏大型临床试验证实刺激迷走神经治疗免疫性疾病的有效性,但这种电子疗法领域已经呈现出蓬勃发展的势头。去年10月,美国国立卫生研究院宣布启动一项“刺激外周神经缓解疾病症状”的大型研究,在未来几年内提供2.38亿美元用以资助胸腹部神经回路的更新研究。

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SetPoint 植入式迷走神经刺激器(通常放置在左锁骨中线下方皮下组织)

医药巨头葛兰素史克公司也表现出了极大的兴趣,在去年宣布与谷歌成立合资企业(Galvani Bioelectronics),“押宝”电刺激迷走神经装置用以治疗一系列疾病,包括炎症性疾病。

Tracey认为,刺激迷走神经治疗自身免疫性疾病的前景目前仅仅是“冰山一角”,在以后,我们还将可以利用它治疗糖尿病、高血压、癌症等多种疾病。

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参考资料:

[1].Fox, D., The shock tactics set to shake up immunology. Nature,

  1. 545: p. 20-22.

[2].Bernik, T.R., et al., Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway. J Exp Med, 2002. 195: p. 781-8.

[3].Borovikova, L.V., et al., Role of vagus nerve signaling in CNI-1493-mediated suppression of acute inflammation. Auton Neurosci,

  1. 85: p. 141-7.

[4].Borovikova, L.V., et al., Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature, 2000. 405: p. 458-62.

[5].Rosas-Ballina, M., et al., Splenic nerve is required for cholinergic antiinflammatory pathway control of TNF in endotoxemia. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105: p. 11008-13.

[6].Wang, H., et al., Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature, 2003. 421: p. 384-8.

[7].Rosas-Ballina, M., et al., Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science, 2011. 334: p. 98-101.

[8].Koopman, F.A., et al., Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016. 113: p. 8284-9.

[9].Bonaz, B., et al., Chronic vagus nerve stimulation in Crohn's disease: a 6-month follow-up pilot study. Neurogastroenterol Motil,

  1. 28: p. 948-53

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