确诊标准与临床,研商人口开掘6个第风度翩翩驱

花生过敏在美国影响着大约2-5%的学龄儿童,已成为影响公共健康的主要风险因子。当前除了在意外事故采用的紧急救助疗法之外,并没有FDA批准用于预防或治疗花生过敏的疗法。不过,最新一项研究发现了急性花生过敏反应的关键驱动因素,或有望为治疗提供新线索。

特应性皮炎(atopic dermatitis)又名“异位性湿疹”、“遗传过敏性皮炎”等,是一种具有与遗传过敏素质密切相关的皮肤炎症性疾病,多见于儿童和青少年。特征是皮肤瘙痒,皮疹多形性并伴有渗出倾向。除具有湿疹的临床表现外,还具有以下四个特点:①有容易患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族倾向;②对异种蛋白过敏;③血清中IgE增高;④血液中嗜酸粒细胞增多。⑴⑵武汉市第三医院皮肤科彭才智

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[病因及发病机制]

过去20年里食物引发的过敏率一直处于上升阶段,然而导致急性食物过敏反应的机制还没有被完全阐明。目前,唯一的预防策略是避免食物诱发机体的反应。但诸如花生、鸡蛋及牛奶等食物在儿童的日常生活中会经常遇到,因此避免接触这些食品几乎不太现实。

目前对特应性皮炎的病因与发病机制尚未完全阐明,可能与遗传因素、免疫因素、环境因素等因素有关。

西奈山医学院遗传学及基因组科学Supinda Bunyavanich教授表示,“虽然迄今为止所进行的研究已经阐明了与食物过敏有关的因素和基因,但是很少强调介导急性食物过敏反应的基因。所以我们对急性花生过敏反应中发生的转录组变化进行了全面的分析。”

病因

Bunyavanich教授和其同事进行了随机、双盲、安慰剂对照实验,用Illumina HiSeq 2500仪器提取了21名疑似花生过敏儿童的口服花生之前、期间、之后的连续外周血样本。

1.遗传因素 特应性皮炎具有明显的家族聚集倾向,若双亲中一方患病,子女发病风险增加2倍;若双亲均患病,子女发病风险增加3倍。双生子研究显示单卵双生子和双卵双生子患病一致率分别为72%~86%和21%~23%。⑶⑷ 大量资料显示特应性皮炎不是简单的显形或者隐性遗传,而是多基因遗传。目前研究多从某些侯选基因出发,且多集中于表达皮肤免疫系统如细胞因子或细胞表面受体或调控IgE产生等成分的基因。特应性皮炎的侯选基因包括FcεRI和Th2细胞因子。FcεRIβ基因的变异可能对IgE产物起调节作用。Lee等认为特应性皮炎的易感区域位于染色体3q21⑸,该区域编码共刺激信号CD80和CD86,可调节T细胞介导的免疫反应。Cookson等将特应性皮炎定位于染色体1q21、17q25和20p⑹,其中1q21包含一系列调节表皮分化的基因。Beyer等发现特应性皮炎连锁在染色体13q12-q14和5q31-q33⑺。Bradley等将特应性皮炎定位在3p22-p24、18q21⑻。Soderhall等将特应性皮炎定位在14q11、11q13和5q31-33⑼,其中11q13是IgE高亲和力受体Iβ链基因位点。

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2.环境因素

受试者每20分钟摄入一次花生或安慰剂,直到他们发生过敏反应或达到建议的最大花生暴露量。结果,21名儿童中有19名发生花生过敏,而剩余2名儿童无反应。

卫生假说 目前,关于特应性疾病在发达国家发病率逐年升高的现象,有学者认为与卫生条件、抗生素的广泛应用有关,即所谓的卫生假说(hygiene hypothesis)。该假说认为由于发达国家公共卫生事业的发展,使得居民自幼从居住环境中感染病原微生物的几率减小,微生物刺激机体产生免疫应答的几率亦随之减小,进而导致机体免疫自稳失衡,产生以Th2型反应为主的免疫状态,使得居民更易患变态反应性疾病⑽,因此早期感染或暴露在有微生物来源的环境可降低特应性皮炎的发病风险。但亦有研究显示早期显著的临床感染反而与特应性皮炎发病风险升高有关⑾。

研究人员对花生过敏反应的动态转录进行了分析,确定了关键驱动因素的六个基因:LTB4R、PADI4、IL1R2、PPP1R3D、KLHL2和ECHDC3。

变应原 包括吸入性变应原、食物、动物皮毛、日常接触的化学物质⑵、感染性变应原等。食物作为变应原可诱发特应性皮炎,研究发现69%重度特应性皮炎和53%中度特应性皮炎患儿对食物过敏⑿.90%的食物变应原见于鸡蛋、牛奶、花生、大豆及小麦,其中又以鸡蛋最为常见⒀。约1/3对食物过敏的儿童特应性皮炎在1~3岁可逐渐失去对食物的超敏反应性,其预后主要取决于致敏食物的种类、特异性IgE水平、患者禁食的依从性。3岁以后患儿通常对食物过敏原耐受,开始对屋尘螨、花粉动物皮屑等吸入物过敏。以吸入物在特应性皮炎非皮损区行斑贴实验,30%~50%患者出现湿疹样皮损。在感染性变应原中,金黄色葡萄球菌作为最常见的致病菌,在特应性皮炎致病机制中的作用及地位最为人关注。90%以上的特应性皮炎患者皮损中能检测到葡萄球菌,许多研究表明葡萄球菌促进皮肤炎症主要是通过释放一组已知为超抗原的毒素,这些毒素能引起T细胞及巨噬细胞的激活。50%以上特应性皮炎患者皮损中的葡萄球菌可释放肠毒素A和B,大多数特应性皮炎患者血中可检测到针对皮肤表面葡萄球菌毒素的特异性IgE抗体⒁,特应性皮炎的严重程度与IgE抗超抗原抗体间存在相互促进作用。

“我们识别了6个关键驱动基因,包括3个先前与其他过敏性和特应性疾病相关的基因,以及迄今为止较少探索的基因。”

季节,温度,精神和职业等因素 约60%~90%的患者受季节影响,一般冬重夏轻。冷、热及环境气候的急剧变化,突然大量出汗亦可为恶化或诱发因素。接触羊毛、纺织品、粉尘和高温作业的职业发病率较高。

研究小组还在急性花生过敏过程中对该过程中的血液细胞类型进行了分析。结果发现,嗜中性粒细胞、初始CD4 T细胞和巨噬细胞似乎在花生暴露后的过敏者血液里发生了变化。

3.免疫因素

皇家赌场网址,该结论也与驱动基因的结果一致,因为LTB4R、PADI4和IL1R2的表达与巨噬细胞和嗜中性粒细胞在炎症反应下的功能有关。

特应性皮炎患者皮肤屏障功能受损,使得自身抗原的暴露成为可能。自身抗原能激发特应性皮炎患者的速发变态反应,并能激活白细胞使其增殖。自身抗原与某些环境变应原在结构和功能上均有相似之处,且重度特应性皮炎患者血清中常可同时检测到多种抗环境变应原的特应性IgE,推测自身抗原的产生可能是由外来抗原致敏后所诱发。

研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。Bunyavanich教授认为,这项研究的意义在于,这些基因和生物过程有助于我们对花生过敏机制的理解,并有可能为花生过敏反应新的治疗策略提供信息。

发病机制

1.免疫球蛋白异常 大量AD患者的血清证实了抗IgE自身抗体的存在,而在正常人中则很少出现。根据以前的报道,大于50%或80%的AD患者存在抗IgE抗体。这种抗IgE抗体的存在能导致血清总IgE水平的升高。由于纯化血清中抗IgE抗体仍有一定的难度,且在临床前动物模型和实验室细胞模型中IgE和抗IgE抗体形成的免疫复合物浓度很低,因此尚不能准确地确定抗体的生物活性⒂⒃。临床观察发现:有些AD患者存在低水平IgE仍表现IgE的自身反应性,而有些高IgE水平的患者则未出现IgE自身反应性。并且那些存在IgE自身反应性的AD患者常存在严重的皮损,而且随病情的恶化IgE的自身反应性增强⒄⒅,因此有人提出IgE的反应性与疾病的活动性有关⒆。

IgE在导致AD皮肤炎症中起多种作用。AD患者接触、食入或吸入过敏原后,过敏原吸附在肥大细胞表面IgE分子,导致肥大细胞在15~60 min内释放各种介质、细胞因子、白细胞趋化因子等到局部,引起红斑和瘙痒等表现,这称为IgE依赖的皮肤早发相反应(early-phase reaction,EPR)。EPR后3~4 h,即进入IgE依赖的迟发相反应(1ate-phase reaction,LPR),此时使毛细血管内皮细胞表达白细胞粘附分子,随后伴有嗜酸粒细胞、中性粒细胞和单一核细胞浸润,前两者于LPR发生后6~8 h达高峰,而单一核细胞于LPR发生后24~48 h达高峰。这些浸润细胞其I1-3、IL-4、IL-5等mRNA表达增强,而IFNr mRNA表达无显著变化,提示由IgE依赖的LPR所介导的T细胞反应属Th2型。这一反应过程是炎症细胞在局部增多的启动环节。IgE介导的抗原递呈被认为在AD发病中起关键作用,抗原递呈细胞在皮肤中主要是朗格汉斯细胞,其表面存在3种IgE受体。在特异性IgE介导下,APC将抗原递呈给T细胞使之能力增加达100倍,这一效应称为“抗原集中”或“强化的抗原递呈”促进免疫反应。T细胞激活后,可以促进特异性B细胞产生大量的特异性IgE,后者又反过来促进APC抗原递呈功能。除朗格汉斯细胞之外,还存在一种免疫表型和超微结构均不同于其他细胞的炎症性树突状表达细胞。其可协同朗格汉斯细胞功能,并作为一种前炎症细胞,与EOS共同介导Th2反应向Thl转化⒇。巨噬细胞表面同样存在IgE受体,尤其是低亲和力IgE受体。特异性IgE可以借FcERI与巨噬细胞粘附,使巨噬细胞激活并释放白三烯、血小板活化因子、IL_1和TNF,从而促进炎症反应。

另外,约有7%患者特别是年轻者有IgA缺陷。Taylor指出,在有家族异位性表现的婴儿中,出生3个月时IgA有暂时降低,以后至1岁时升高至正常范围。他推测婴儿早期IgA的缺陷,使黏膜对食入或吸入性抗原无保护作用。多数抗原的吸收是通过婴儿肠道黏膜进入体内,刺激产生大量IgE,从而产生异位性状态⑴。

2.超抗原 超抗原(super antigen)是指一类可与APC上MHCⅡ类分子和T细胞受体Vp区结合而刺激T细胞活化增殖的抗原。超抗原具有以下特征:不需在APC内处理,而以完整的蛋白质分子与MHCⅡ类分子结合成复合物;非MHC限制性,即虽需要MHCⅡ类分子呈送给T细胞,但T细胞不受MHC限制;TCRvβ特异性。超抗原可以刺激T细胞产生大量细胞因子,也可激活自身反应性T细胞,参与某些变态反应性疾病发生。超抗原还可以增加B7-2的表达和IgE的产生,诱导嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒,释放组胺,从而加重瘙痒等症状。临床上发现,AD可因皮肤真菌、细菌、病毒感染恶化。

3.Th1/Th2失衡 AD患者外观正常的皮肤和急性皮损中的T细胞以及循环T细胞均呈现IL一4、IL一5、IL一13

表达增高和IFN一γ表达降低,AD皮损中IL-10 mRNA亦呈高表达。近来研究提示,Th2型和Th1型细胞因子与AD皮损发生关系密切,不同时期及不同程度的皮损中细胞因子表达水平有差别。比较发现,AD非皮损区表达IL一4和IL一12数量增多。而表达IL一5和IFN一γ 数均未增加;急性和慢性炎症皮损表达IL一4、IL一5和IL一13细胞数显著高于正常人。慢性期皮损中IL一4和IL一13表达细胞数相对于急性期较少。而IL一5和IFN一γ 表达细胞数增加。提示在AD不同时期,Th细胞反应不一,急性期以Th2为主,慢性期则Th1反应明显增强。

研究表明,导致Thl/Th 2极化的因素包括:抗原剂量、种类、给予途径、与TCR的结合能力、遗传背景因素和体内当时的激素水平等。在鼠表皮致敏AD模型中,证实搔抓会诱导Th 1型向Th2型转化。此外,在婴幼儿期如果感染次数减少或缺乏Thl极化信号,将会导致13后倾向于发生以Th为主的变态反应。另外,细胞因子信号抑制基因(Suppressors of cytokine signalling,SOCS)-3和SOCS-5则通过负向调节IL-12受体和IL-4受体介导的信号传导来分别调控Th2和Thl细胞分化。Txk是无受体的酪氨酸激酶Tec家族的一员,仅在Thl和Th0中表达,是Thl特异性转录因子,可直接激活IFN-γ 基因表达。Arakawa等通过半定量RT-PCR发现AD外周血单个核细胞在无任何刺激下GATA-3和SOCS-3 mRNA水平升高,Txk mRNA水平下降。此外,外周血中CLA CD45RO 记忆/效应T细胞高度表达Fas和Fas配体,尤其是Thl细胞,进行活化-诱导细胞死亡,使外周血以Th2细胞为主。

[诊断标准]

主要根据家族或个人有“异位性”病史,皮损特点―即在婴儿期呈急性或亚急性湿疹,好发于面颊部及额部,多为生后一个多月的婴儿;儿童期及青年期则为亚急性或慢性湿疹,好发于四肢屈侧,特别是肘、膝窝;或呈痒疹状,则好发于四肢伸侧。目前国际常用的诊断标准为Hanifin及Rajka所制定的标准。我国康克非根据国内情况做了修改。1996年Williams为了更便于普通人群的流行病学调查,制定了一个诊断AD的最低标准。

表1 Hanifin及Rajka对AD的诊断标准

基本特征

次要特征

1. 瘙痒

2. 典型的皮损形态和分布,成人屈侧苔藓化或线状表现,婴儿和儿童面部及伸侧受累

3. 慢性或慢性复发性皮炎

个人或家族遗传过敏史(哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎)

1. 干皮症 12. 锥形角膜

2. 鱼鳞病/掌纹症/毛周角化症 13.前囊下白内障

3. 即发型皮试反应 14.眶周黑晕

4. 血清IgE增高 15.苍白脸/面部皮炎

5. 早年发病 16.白色糠疹

6. 皮肤感染倾向(特别是金黄色葡萄 17.颈前皱折

球菌和单纯疱疹)/损伤的细胞中介免疫 18.出汗时瘙痒

7. 非特异性手足皮炎倾向 19.对羊毛过敏

8. 乳头湿疹 20.毛周隆起

9. 唇炎 21.对饮食敏感

10.复发性结合膜炎 22.病程受环境或情绪影响

11.Dennie-Morgan眶下褶痕 23.白色划痕/延迟发白

注:凡符合上述基本特征中3项或3项以上,加次要特征中3项或3项以上即可诊断为特应性皮炎。

表2 康克非制定的AD的诊断标准

基本特征

次要特征

1. 瘙痒性、慢性、复发性皮炎,在婴儿、孩童期主要分布在面及四肢伸屈侧,表现为炎性、渗出性、湿疹性皮损,青少年后主要分布于四肢屈面及伸面,表现为苔藓化

2.个人或家庭中的遗传过敏史(哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎)

遗传相关:1.早年发病;2. 干皮症/鱼鳞病/掌纹症

免疫异常相关:3. Ⅰ型反应相关的:过敏性集合膜炎/食物敏感/外周血嗜酸性粒细胞增高/血清IgE增高/Ⅰ型皮试反应;4.免疫缺陷有关的:皮肤感染倾向(金黄色葡萄球菌和单纯疱疹)/损伤的细胞免疫

生理及药理学异常相关:5.面部苍白/白色划痕/乙酰胆碱延迟

发白;6.毛周隆起/非特异性手足皮炎/眶周黑晕

注:凡有基本特征者或基本特征中第1项加次要特征中任何3项者可诊断为特应性皮炎表3 Williams制定的AD的诊断标准

必须具有皮肤瘙痒史,加以下3条或3条以上:

1.屈侧皮肤受累史,包括肘窝、胭窝、踝前或颈周(10岁以下儿童包括颊部)

  1. 个人哮喘或过敏性鼻炎史(或一一级亲属4岁以下儿童发生AD史);

3.全身皮肤干燥史

4.屈侧有湿疹

5.2岁前发病

[治疗]

一般防治原则

1. 尽量避免一切外来的刺激,避免丝、毛织品或纤维衣着直接接触皮肤,不要用力搔抓和摩擦。

2. 避免过度的皮肤清洗,特别是用热水肥皂或消毒药水烫洗。衣服、床单、尿布要勤洗换。不要用橡皮或塑料布包扎局部。

3. 室内温度不要太高,衣被不要过暖,减少汗液分泌的刺激。

4. 尽量减少环境中的变应原,如屋尘,螨、毛、人造纤维、真菌等。

5. 注意饮食的性质、配制方法和哺育时间的间隔,详细调查患儿对食物的敏感反应,排除其敏感食物或进行脱敏。

6. 经常注意消化功能情况:如便秘或消化不良等。

药物及物理治疗[22,23]

1. 系统性药物

免疫抑制剂:环孢素A,研究证明口服CyA治疗对常规药物抵抗的严重AD患者,有确切疗效。一般用药1周内见效,2周内疗效最明显,之后开始减量,在减量过程中可配合一些辅助治疗,如UVA或UVB照射,以防止病情的反跳。麦考酚酯,商品名“骁悉”,MMF同其他免疫抑制剂相比,肝、肾毒性较小,骨髓抑制作用轻微,不需进行血浆浓度的检测,常见的不良作用是胃肠道反应及中性粒细胞减少。

免疫调节剂:①干扰素一γ,可抑制Il-4介导的IgE的产生,诱导初始T细胞向Th1细胞分化,降低IL-4及IL-5表达,并抑制Th2细胞分化。Jang等l51在一项随机、安慰剂对照研究中,用高剂量IFN一γ(1.5×10 IU/m )治疗2l例AD患者,用低剂量IFN一γ o.5x 10 IU/m )治疗20例,每周3次,皮下注射,共治疗12周,对照组不用IFN一γ。结果治疗组的AD严重度指数明显下降(P

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