美国仿制药一致性评价政策要点,美日仿制药一

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2016年3月国务院办公厅发文正式公布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,仿制药一致性评价政策正式出台。随后CFDA关于仿制药一致性评价的政策陆续出台,关于仿制药一致性评价的程序、流程逐渐明朗。

在美国仿制药发展历史上,也曾对已上市的新药及其仿制药进行再评价,其中最具代表性的是1966-1969年的实施的“DESI”项目(Drug Efficacy Study Implementation,药效研究实施方案),提升了原研新药质量水平,也将仿制药一致性的评价水平由简单的“化学成分类似”升级为“生物等效”。1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可以通过“一致性评价”上市的药品范围,并规范细化了一致性评价流程及标准,奠定了美国现代仿制药审评制度的基础。

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

本文归纳了美国现行的一致性评价的操作流程、质量标准、法规政策体系等,以期对完善我国仿制药质量一致性评价提供借鉴和建议。

目前,全球仿制药市场规模约为4500亿美元,在2016-2019年间,将有超过1000亿美元的品牌药专利到期从而面临仿制药的竞争。在欧洲和美国,仿制药已达到很高的市场渗透率,分别接近60%和80%。

美国负责药品审评的机构是FDA下设的药品审评与研究中心,负责仿制药审评的是中心下属的仿制药部。注册审评还需要执法部和药政事务办公室参与。仿制药部包括化学审评1、2、3室,生物等效性审评1、2室以及药品说明书和项目支持部。

仿制药是原研药的仿制品,使仿制药在质量和疗效上与原研药一致,目标是临床上可替代原研药。一方面可以节约医疗费用,另一方面也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效。

美国仿制药一致性评价以及上市许可授予采用“一报一批”的简化申请程序,申请人按照相应的要求完成生物等效性实验后,即可以申请ANDA。仿制药申请者应提交通用技术文件,共包括4个模块内容:管理和处方信息、总结和概述、产品质量信息、临床研究报告,其中最核心的“临床研究报告”提交的是生物等效性方面的信息。经过初步审查资料完整性后,仿制药部或药审中心进行“生物等效性审评”“化学/微生物审评”以及“标签审评”;若生物等效性存疑或不可接受则出具生物利用度缺陷通知;若“化学/微生物”审评或标签存在问题,则出具不予批准通知。三部分均通过审查后进行生产现场检查,符合要求者即可获得ANDA批准,允许上市。此种审批程序下仿制药审批时限仅为180天左右。

2012年CFDA开始推动仿制药质量一致性评价工作,分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。截止目前,只公布了5个品种的一致性评价方法征求意见稿,分别为盐酸氨溴索片、奈韦拉平片、头孢呋辛酯片、酒石酸美托洛尔和盐酸特拉唑嗪片;艾司唑仑片、利巴韦林胶囊、多潘立酮片等其他12个产品还处于研讨会阶段58个产品进度不明。由此,“新三板 ”整合了部分相关政策。

为了保证仿制药质量,美国法律要求仿制药必须与指定的参比制剂药学等效和生物等效,以避免仿制过程中的质量误差传递。1979年,美国确立唯一的法定参照药(Reference Listed Drug)的环节被以法律的形式加以规定并被明确写入《橙皮书》。《橙皮书》按照治疗等同性原则将药品进行分类,并详细列示了参比制剂及其专利情况,为仿制药注册审批提供便利。《橙皮书》内容自1997年后在FDA网站公开,实行每月动态调整。超过专利期产品将被调出,新批准产品被写入。FDA每年都出版新版的《橙皮书》。

回顾历史,美国、日本等国家早有经历。美国在1971年启动生物等效性评价,历时10年,淘汰6000种药品;1975年;英国对1968年药品法出台之前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的36000种药物进行评价审查;1997年日本启动“药品品质再评价工程”,至今完成了约730个品种。

FDA要求开展生物等效性试验的临床研究中心符合《药物临床试验质量管理规范》,生物分析实验室符合《药物非临床研究质量管理规范》即可,对地域没有限制。临床试验机构不需要经过FDA审批资质。临床试验申办者可以自由选择符合管理规范的临床试验机构,并及时在美国临床试验网站进行相关的试验信息登记。美国对于临床试验是以监管个人行为为主的模式,监管对象包括主要研究者、临床监查员等。FDA主要关注点是申办方和研究者,而试验机构只发挥平台作用,不进行重点管理。

美国仿制药质量一致性评价历史

专利链接制度指的是仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”及FDA与美国专利商标办公室的职能相“链接”。该制度协调专利持有者及仿制企业之间的利益。

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由于专利审查会用掉一定的时间,审评新药申请也需要相当的时间。因而《Hatch-Waxman法案》对FDA审评期间损失的专利时间进行有条件补偿,但最多只能加5年,且补偿后有效专利期不得超过14年。药品专利保护期限补偿制度有效地延长了新药上市的实际专利期,推动了新药的研发。

美国FDA是目前全球公认的最严格的药品科学监管机构。FDA的这种科学监管理念是历经百年的漫长历史,无数次的药害事件和逐步完善药品法律法规后的综合结果。

FDA为保护新药申请人为获得首次上市批准而提交的能够证明药品安全有效的试验数据,按照药品的不同具体类型,为其提供不同期限的数据保护期。化学实体的数据独占是5年,罕见病用药为7年,儿科用药在原有专利期加上6个月。独占期间不受理相同品种的仿制药上市申请;除非其自行取得安全有效的数据或取得新药证书持有人的“使用授权”。

1966年,FDA通过DESI法案对美国市场上的3400多种药品进行基于申报资料和数据收集为依据的有效性评价;

又叫“专利侵权豁免规定”,仿制药研发厂家为了上市申请的目的,在原研药专利期内进行仿制药研发,不被视为侵权。此条款为专利期届满前仿制药尽快获得上市审批所需的数据提供了法律依据,削减了原研药专利期满后的实质性垄断,有利于仿制药市场的发展。

截止1969年,有近三分之一的药品被判定为不合格;

仿制药申请时必须对其法定参照药所列的专利提供至少一项声明:《橙皮书》没有列明参照药的任何专利;专利到期之前仿制药不寻求批准;参照药专利无效。可以立即批准包含第一项或第二项专利声明的符合批准条件的简化新药申请。对包含第三项专利声明的简化新药申请,则可以给予还未生效的批准,等专利过期后才生效。对以第四项声明为基础的仿制药申请,必须通知参照药的专利持有者。参照药专利持有者在收到通知后,可以在45天内提起诉讼,此时FDA对简化新药申请的批准将被自动延期30个月。为了防止原研药企业滥用30个月延迟期,使仿制药企业陷入多年法律纠纷,2003年颁布的《医疗现代化法》规定原研药公司对每个产品只能提出一次30个月延迟期申请,如果在延迟期结束之前,法院认定专利无效,便允许仿制药上市。

1979年,FDA设计推出了橙皮书,即《经过治疗等效性评价批准的药品》,对通过审批的药品进行收录并沿用至今;

第一个递交第四项声明且专利药挑战成功的仿制药,可以获得180天的市场独占期。如果在同一天有多个仿制药成功挑战,那么都可拥有该独占期。在此期间FDA不再批准相同的ANDA上市,仿制药可以按照专利药的80%的价格销售。这极大的激励了仿制药企业向创新药挑战的积极性。

截止1984年,美国通过HATCH-WAXMAN法案规定了仿制药必须与原研药具有相同的API、剂型、规格、给药途径和适应症,仿制药与专利药的申报规则也进行了调整,仿制药只需进行简略申报,即ANDA(Abbrevitive New Drug Application),但必须进行以原研药为参比制剂的体内BE实验;

2000年8月起,FDA发布多个BE豁免的指导原则;针对具体药物,推出了《特定药物的生物等效性评估指导意见》。FDA提出的试验豁免条件基本是基于BCS分类系统,如口服固体速释制剂、BCSⅠ类等。一般而言,如果同种药品相同剂型的高规格进行了BE试验,则活性成分及辅料成相似比例的低剂量可申请豁免。在特定药物BE指导建议中,存在一些经过长期临床有效性证明的可以通过参比制剂比较体外溶出曲线来考察一致性的,如异烟肼片、泼尼松片等,这些品种不推荐采用体内试验。

1995年起,FDA开始研究基于BCS分类进行的体内BE豁免规则;

2000年8月,发布第一版《将BCS应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免的工业指南》;

2015年5月,首次将BE豁免由BCS中的I类推广到III类药物,、形成了仿制药评价体系。

如今,美国药品市场上有大量优质价廉的仿制药,政府强有力的仿制药监管措施功不可没,极大降低了患者用药负担。

日本的一致性评价被称为“药品品质再评价工程”

1998年,厚生省正式制定了评价对策,即通过溶出试验对仿制药中的口服固体制剂进行再评价,上市仿制药必须在体外溶出试验通过的基础上,再进行体内BE实验。在此期间,原研企业需初步拟订相关品种的溶出度试验方法,并给出4种不同pH介质中的溶出曲线作为参照。据此,仿制药企业迅速开展了质量再评价。

从1998-2011年,共有706个化学药的1362个制剂规格进行了再评价。通过此次评价,国内主要生产仿制药的企业从1300多家减少到约100家。

此后,厚生省发布要求全国医院尽可能使用仿制药,并逐步把仿制药的市场份额从2007年的18.7%提高到约30%。

我国一致性评价稳步推进

自2012年我国开启仿制药质量一致性评价以来,经过多方共同的努力,取得了极大的进展,可仍存在许多问题,但随着不断的思考和进展,我国仿制药行业会越来越成熟,在新三板市场中,有几家企业值得关注。

同济医药为中成药和化学药的研发和生产企业,上游为中药材种植行业、中药饮片生产企业和医药中间体行业,下游为医药流通行业。

2月28日公告显示,公司与湖北丽益医药科技有限公司签署了《技术开发战略合作协议书》,双方期望在合作中实现一批药品注册和仿制药一致性评价项目的成功完成、产生一系列标志性成果,同济医药以此为契机提升核心竞争力,大力开展新药研发和科技成果的转化工作。

同济医药设有湖北省抗病毒药物重点实验室、湖北省化学药物工程技术研究中心等,利用这些平台承担多项国家和省市科技计划项目。安信证券研报分析认为,作为湖北省药物研究领域的龙头,同济医药在抗病毒药、抗感染药、胃肠道用药、非甾体抗炎药、抗过敏药、植物药等方面形成了有特色的科研领域。

德源药业是一家专注于内分泌领域药物为主的研发、生产和销售的制药公司,6个主要产品涉及糖尿病、高血压以及周围神经疾病等治疗领域,主要为瑞彤、唐瑞、复瑞彤、波开清、盐酸二甲双胍缓释片以及甲钴胺胶囊。此前中泰证券分析称瑞彤在国内吡格列酮市场份额最大,约25%。复瑞彤为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍复方制剂,是瑞彤的升级产品,处于市场开发阶段,国内只有两家企业生产,竞争格局向好。

2016年公司投入技术开发费2374.18万,占收入比例为20.37%,六个在售产品的一致性评价工作按计划稳步推进。新产品研究方面,安立生坦及片、阿格列汀及片、索利那新及片、米拉贝隆及缓释片、依帕司他及片均获得BE批件,吡格列酮格列美脲片临床试验按计划有序进行。报告期内新购置研发试验设备近50台套,专门用于药品一致性评价及新品研发。

天阶生物主要从事生物制药及化学制药研发、制造和营销。旗下两家控股子公司分别是北京世贸东瑞医药科技有限公司、世贸天阶制药有限责任公司。这两家子公司分别承载不同职能,前者作为研究中心,专门从事生物制药技术优化实验室研究及临床研究;后者承载新药落地产业化及药品生产、销售。

公司目前正在研发的具有自主知识产权的生物技术新药—注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂改构体rhM-tPA,是采用基因重组技术。

通过动物细胞表达生产,治疗急性心肌梗塞的溶栓抢救药,并相继获得了国家“新医药培育项目”和“重大科技成果转化和产业统筹项目”重大专项及科研经费支持。新三板智库报道公司已经完成了全部临床试验,具备规模量产条件,预计2019年投放市场,市场售价为2-3万元一支,毛利率可达到80%以上。

圣兆药物致力于打造创新制剂平台,目前多种新型药物处于研发阶段,未来产品将阶梯性上市;此外,与许多研发公司没有收入不同。公司同时还拥有药品及器械销售业务,销售收入可为创新制剂平台提供充足的资金支持。

专注于长效缓释制剂和靶向制剂两个方向研发及产业化,目前已开展十余种处于不同研发阶段的项目,广证恒生预计2020年后将阶梯性地推出创新制剂产品。

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