三大独门火器问鼎江湖,这家市廛研发ctDNA

作为刚兴起的革命性肿瘤早筛技术,液态活检技术步入公众视野仅几年时间。早在2015年,该技术就被MIT评为年度十大突破技术之一。在2017夏季达沃斯“世界经济论坛”上,液态活检被评为全球十大新兴技术榜单之首。

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液体活检技术荣登宝座,与日益严峻的癌症现状不无关系。2015年就有数据显示,中国每天新发癌症患者1.2万人,每天因癌症死亡人数7500人。更令人痛惜地是,中国超过80%的癌症发现时已是中晚期,错过了最佳手术治疗时期。

48岁民企老板,偶然得知国内有种最新的癌症早筛基因检测,于是也去做检测。结果发现体内已发生,患结直肠癌风险极高的基因突变,但自己却浑然不知,因为毫无征兆。为进一步排查,又去医院做结肠镜检查,显示已长了三个息肉腺瘤,最后通过手术将其摘除。医生告诉他,辛亏及时发现,否则不做手术3~5年后很可能就得癌症。

研究表明,只有早发现,早诊断,早治疗才是根治癌症最有效的手段。为攻破癌症早筛的技术难题,大幅降低中国癌症的发生率和死亡率,深圳因合生物科技有限公司于2016年3月成立,汇集全球顶尖专家人才,致力于研究循环肿瘤DNA测序与分析技术,以实现针对无症状人群早筛的目标。

这是一则真实案例,为他做癌症早筛基因检测的公司就是深圳因合生物科技有限公司,成立于2016年3月,是国内第一个提出基于ctDNA和NGS进行肿瘤早筛技术研发的公司。

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因合生物采用的正是被美国麻省理工科技评论为10大突破技术之一的ctDNA液体活检技术,已知ctDNA 是由肿瘤细胞释放到血液中的DNA碎片,被称为肿瘤细胞留在血液中的“指纹”。

因合生物的技术原理是抽取10ml血液,利用自主研发的ctDNA检测技术,基于超深度测序、背景降噪,生物信息分析和大数据分析方法检测人体是否已发生早期癌变。

目前癌症常规的检测手段有血清蛋白标志物和PET-CT等影像学检测。但前者有一定的漏检率,而后者也是在肿瘤形态学改变时才能发现,只有ctDNA检测能发现肿瘤发生时期的DNA结构变化,明显早于影像学检测,所以被用于肿瘤早筛和高风险预测。

CEO刘朝煜博士介绍,虽然公司成立仅一年半,但在各方面已建立起森严壁垒,首先技术灵敏度突破万分之三,测序深度五万层。公司已经收集了早期的肿瘤病人的关键性样品和信息,包括组织、血液及长期的病理档案信息。公司成立不久就启动肿瘤早筛的千人计划,且于2016年底发表了千人基线研究的论文成果,“目前我们已经积累1200余例健康人群数据以及500余例早期肿瘤患者数据。”他表示,“相形之下,液态活检龙头Grail,成立于2016年1月,在融资10亿美元,但其技术灵敏度为万分之五,而且基线数据成果发表时间晚于因合生物。”

ctDNA检测自2013年由美国斯坦福大学和约翰霍普金斯大学证实后风靡全球,已成为各国公司竞相比赛的热门领域。本月18日,Science子刊还刊登约翰霍普金斯大学的最新研究成果,对138名较早期肿瘤病人进行ctDNA检测,准确率过半达62%。

因合生物的核心技术称为 Sec-Seq(Systematic Error Correction in Ultra-deep Sequencing,基于超深度测序的系统性错误抑制的方法),可直译为“秒测”,是在原先三重降噪的基础上进行了升级改进,尤其在核心算法与ctDNA富集方面有大幅提高。通过采用新型树脂,ctDNA的富集效率比市面上已知的提取试剂盒高出4~5倍,保证低丰度模板的成功扩增与测序分析。迄今,基于Sec-Seq技术,因合生物已经申请了4项国家发明专利、11项软件着作权及发表了2篇科研论文。

美国知名公司Grail、PathwayGenomics、Guardant Health都是液体活检领域的领跑者。据动脉网不完全统计,国内涉及液体活检的企业至少64家,但大多处于早期阶段,整体行业刚刚起步。

不仅如此,因合生物还与中南大学湘雅二医院,深圳市第一人民医院,深圳市第二人民医院,北京大学深圳医院等数十家医院开展临床合作,率先在肺癌领域取得理想成绩。比如,与深圳市第二人民医院进行了肺占位病变早筛诊断的临床研究,针对30名患者,利用Sec-Seq技术检测ctDNA并与病理组织信息对比。结果表明,Sec-Seq技术对I期、II期、III期、IV期癌症的检出率分别是86%、80%、100%、100%,总检出率为91%。同时对比了血液ctDNA和组织突变信息,发现有79%的病例至少检出一种相同的突变,具有较高一致性。结果表明Sec-Seq技术在肺癌检出率方面已处于世界一流水平。

资料显示,约翰霍普金斯大学的研究人员,对收集的乳腺癌、肺癌、卵巢癌和结直肠癌病人血液样本共做了58个肿瘤相关基因的突变筛检,测序深度为3万层。而因合生物目前利用二代基因测序,能对ctDNA进行5万层的超高深度测序,覆盖更多的肿瘤突变基因。

目前,因合生物还在继续推进从肺癌、乳腺癌、结直肠癌等单一癌种逐渐拓展到泛癌种的研究,最终将实现真正意义上的泛肿瘤筛查。

因合生物CEO刘朝煜介绍,ctDNA检测流程为抽取外周血、血浆分离、提取ctDNA、文库构建、质控、对数据作生物信息分析,出检测报告,最终发现隐藏的肿瘤踪迹。

刘朝煜博士分析了国内肿瘤早筛的优势,表示“国内患者人数众多,拿样快,成本也比Grail等国外公司小很多,这是优势,也利于企业保持领先。”同时,大量样本的临床验证也有助于建立中国肿瘤基因数据库,形成中国人群自己的遗传突变图谱,其医学意义不言自明。

公司自主研发的TNR(triple noisereducing,三重降噪)—ctDNA检测技术,利用分子标签对DNA模板链进行数字编码,自定义探针进行杂交捕获,平均测序深度达到5万层,检测灵敏度达万分之三,特异性超过90%。

虽然近两年国内液态活检企业不断涌现,但大部分仍以用药指导和伴随诊断为主,今年上半年有少数几家企业开始布局肿瘤早筛,但在技术水平上距离因合生物已有至少1年差距。对此,刘朝煜博士表示很有信心,并且保持开放性态度欢迎,“肿瘤市场太大了,不可能一家独大,所以欢迎更多企业加入进来,共同推动行业发展。”

其中TNR技术能剔除测序中三种不同的噪声。噪声来源三个方面,首先正常人的遗传性基因突变很普遍,并不会导致癌症,血液中来源健康细胞的游离DNA属于噪声需要降噪,占所有游离DNA的99%;其次,二代测序目前的瓶颈是测序错误率达千分之三,无法再降低,另外文库构建环节中也会有扩增错误,所以因合生物利用特异性分子标签技术去除测序错误和扩增错误;最后是生物信息分析环节,通过生物信息的后端逻辑算法再次降噪,三块合一构成完整技术体系。

因合生物具有国际化视野的高精尖人才资源壁垒,其核心研发团队除了CEO刘朝煜,还有来自于美国斯坦福大学,香港理工大学,香港中文大学,法国图卢兹国立应用科学院,中国科学技术大学等国内外着名高校的博士和管理人才。

“TNR-ctDNA能大幅提高检测准确度和灵敏度,也是我们的核心技术。”刘朝煜表示。

因合生物CEO刘朝煜博士

“Guardant Health是国外液体活检公司的佼佼者,灵敏度是千分之一,我们逼近万分之三。”他告诉贝壳社,因合近半年刚取得一些突破,之前因合生物也是千分之一的检测灵敏度。

因合生物的科学创始人和科学顾问团队的专业背景更是惊艳,有美国三院院士、基因组学泰斗、斯坦福大学医学与生物医学工程系主任;美国莱斯大学校董会董事,生物医学工程系系主任以及亚洲第一台第三代基因测序仪研发领头人、国家“千人计划”专家、瀚海基因创始人贺建奎教授等。

检测限提高的重要原因,是采用了独家树脂,能将ctDNA提取效率提高5倍。众所周知,ctDNA含量极低,想在血液中准确找到无异于大海捞针,应用新型树脂就突破DNA提取和富集阶段的技术难关,如1ml血液中ctDNA量为10ng,市面多数公司会采用OMEGA或QIANGEN商业试剂盒提取DNA,最终得到1.5~2ng/ml,但因合生物的树脂吸附能提高到6~7ng/ml。

刘朝煜博士介绍说因合生物国际专家顾问10余人,国家千人计划1人,深圳孔雀计划4人,博士4人,硕士8人,在公司团队中,50%都从事技术研发。

据悉,这是因合生物与美国某科研机构开展的独家合作。“如果该技术运用完全成熟的话,将是非常了不起的,能大幅甩开同业竞争者。”刘朝煜略带兴奋地说。

正因为公司人才济济,才能在短时间内取得瞩目成绩。在2017年IASLC芝加哥胸部肿瘤学多学科研讨会以及第十八届世界肺癌大会上,因合生物向全世界专家展示了最新临床研究成果。“ctDNA与肿瘤组织DNA一致性为78.95%,Ⅱ期、Ⅲ期患者的血液样本ctDNA阳性检出率超过80%,这个研究成果非常惊人,期待看到后续更大规模人群的验证”,优异数据获得同行业界的高度评价。

目前,因合生物通过超深度二代测序,更早发现癌症发生发展的突变基因,尤其是早期驱动基因,实现癌症早期筛查。增加测序深度,根本原因是早期病人或健康人血液中ctDNA含量太低。“如果深度不够,根本发现不了。市面上基因检测公司和液体活检公司,如果用于用药指导,测序深度不会超过5000层,其他致力于ctDA检测的公司测序深度基本都在1万层,而因合生物采用的是平均5万层。”

今年9月,因合生物还获得第四届中国青年创新创业大赛全国总决赛银奖,并在此前获得中国海创大赛全国总决赛三等奖,众多投资者表示看好因合的发展,并将持续关注公司动态,期待因合生物成为液体活检早筛企业中的中国版Grail。

在二代测序已广为普及的今天,测序深度并非技术难题,但深度更高意味成本越高。为降低成本,因合生物已抢先布局前景看好的第三代测序仪,与贺建奎教授创立的瀚海基因建立深度合作。实际上,贺建奎教授也是因合生物的联合创始人之一,是企业重要的战略股东。瀚海基因自主研发的三代测序仪不仅是亚洲唯一一款三代测序仪,也是全球仅有的三家供应商之一,眼下即将大规模量产。

贝壳社了解到,因合生物在成立之初获得1000万天使融资,并与今年8月完成Pre-A轮数千万元融资,还获得了深圳政府40万元资金支持、江苏南通政府的2500万元资助在江苏如东成立第三方医学检验所,完成华东地区业务布局,为辐射全国打下坚实基础。

刘朝煜认为,二代测序仪的文库构建过程繁琐且错误率较高,终将退出历史舞台,三代测序仪除去建文库、应用试剂耗材的步骤,只要有DNA样本就能直接测序,所以更准确、成本更低,检测时间也更短,未来势必成为主流。

看好ctDNA技术主流

“现在的市场竞争不是公司之间的技术PK,而是产业链与产业链间的PK。”如果完全依赖进口测序仪,利润大头将被上游供应商拿走,存留的盈利空间非常小。因合生物未来以三代测序仪为核心,欲全面覆盖产业链,加强核心竞争优势。

因合生物为何对ctDNA技术“情有独钟”? 刘朝煜解释,首先循环肿瘤DNA技术是主流趋势,相比CTC和其他液体活检技术能更全面地反映肿瘤异质性。“CTC细胞单细胞测序成本高昂,也限制技术的应用。”他告诉记者。

目前因合生物ctDNA检测费用的成本在3000-5000元左右,考虑到市场渠道溢价,终端定价将在8000-10000元。因合生物的目标是不断优化方法以降低成本,使的产品终端售价低于3000元,刘朝煜对此充满信心。他告诉贝壳社,如果ctDNA检测过程中,各公司都有独门秘籍,那么三重降噪、自定义探针和特异性树脂就是因合生物的“独门三绝”。

但同时,ctDNA面临的技术挑战也是不容忽视的。例如,仅仅检测ctDNA的突变无法追溯发生肿瘤病变的器官。刘朝煜认为目前已有一些早期研究,如ctDNA甲基化技术可以解决这一难点。每种器官在修饰基因组上的表观遗传都不一致,通过ctDNA甲基化比对,可能找到病变器官,从而针对性地进行干预治疗。此外,每种癌症突变图谱都不同,所以需要积累更多样本,借助机器学习进行大数据挖掘,来发现肿瘤来源。

“先知计划”完成千例基线测定

“因合生物在甲基化、RNA测序等方面都有布局,并且也有了一定的技术储备。” 现阶段,公司已经推出肺癌早期发现、良恶性判断和复发监测等检测产品,同时也在对其他癌种的产品进行临床验证,预计1~3年后推出更丰富的早筛产品。

在解决低含量ctDNA的提取和富集难题后,因合生物正大举攻坚另一难关,针对早筛技术做临床验证。因为大部分癌症在发现时已步入中晚期,但因合生物的目标群体是早期癌症患者及高风险人群,所以符合条件的样本量较少。“临床验证阶段也是行业痛点,我们投入的精力和时间都很多。”

刘朝煜表示,他记得一年前投资人普遍认为肿瘤早筛还需等待5~10年,但现在行业发展明显提速,因合生物最多3年就会有泛肿瘤早筛产品问世。对整个行业而言,要攻克的难点主要是大量样本的临床验证,以找到突变和癌症发生发展的生物学强关联证据。

他解释,虽然在技术层面ctDNA能检测到微量的基因突变,但很难将基因突变与某种癌症确切地建立对应关系,因为对于该突变是否是早期癌症的驱动基因,国内目前没有数据库支撑。“现在都参考美国和欧洲的数据库,而中国人自己的癌症数据库是空白的。”

实际上,ctDNA要想普及大众,成为肿瘤早期筛查技术,就必须降低价格。刘朝煜的目标是终端价格控制在3000元以内,做老百姓能够承受的持续监测的肿瘤早筛检测。他坚信价格可以下降,因为基因测序成本正在持续降低、国产试剂耗材占比提高,并且技术成熟速度正在飞速加快。

在无现成结论可参考的现状下,企业只能从零开始,通过一定的临床样本,花时间跟踪和随访,最终找到与癌症强关联的驱动基因。

毕业于香港大学生物医学工程专业的刘朝煜博士,拥有工业界和学术科研界的双重背景,谈及创业初衷,他表示自己一直都对生物医学领域兴趣浓厚,希望学以致用,为大众健康作出贡献。同时,刘朝煜博士认为当代中国青年应该选择创新性强、可以推动国家高科技技术发展、实现科技强国梦的领域,所以,他率先选择了肿瘤早筛这一世界性难题作为发展方向,希望吸引和激励更多有志青年投身到这一造福全人类的伟大事业中来。

去年,因合生物启动了“先知计划”,率先完成1000份样本的早期健康人群的基线标定,科研论文也已发表。同时和广东、湖北、安徽等全国12家三甲医院建立合作渠道,与医院一起收集样本,共同开展临床验证工作。

创业维艰,他的创业之路同样充满坎坷。比如召集精英荟萃的团队就付出了常人难以想象的艰辛努力。他表示,当初为说服众多小伙伴参与创业,费劲波折,但最终以诚心打动,以情怀感动,说到做到、一诺千金,才得以聚集一帮有共同理念、同心协力的人才团队。

目前也启动了1万例先知基线的计划,通过更多样本的收集、检测、分析、整理确定出不同的基线,定出不同的阈值,形成基因突变和肿瘤的生物学关系,最终建立中国人群特异性基因位点数据库,“截止目前,我们已收到几百例临床样本。前期重点突破三个癌种,肺癌、乳腺癌和结直肠癌。”

不仅人才难寻,前期与临床医生合作同样困难重重。医学的发展始终滞后于新技术的进步,需要大量临床验证,才会逐步被临床采纳。“很多医生开始并不相信,认为肿瘤早筛还太遥远,我被拒绝了无数次,吃了无数次闭门羹。”刘朝煜博士告诉记者,“但我内心越发坚定和沉稳,因为方向肯定没错,随着数据的累积和临床验证,也有越来越多的临床医生转变了态度,愿意与我们展开合作。尽管道路曲折,但前途一定是光明的。俗话说,‘愿你归来仍少年’,我和我的小伙伴始终保持这种心态。”正是因为这种锲而不舍的精神以及实事求是的做事风格,因合生物才越走越顺利,得到社会各界越来越多的支持和帮助。

因合生物选择以上三个癌种,原因是发病人群多,癌症进展相对缓慢,治疗上有足够的时间和策略去应对。所以流行度、普适性、人群数量、检测价值、时间窗口、临床上是否有治疗和干预方法都是癌种选择的考量因素。

刘朝煜博士表示,因合生物预计将在今后3~5年内推出价格实惠、通过CFDA认证的泛肿瘤检测产品,提供更多肿瘤早期检测的技术和服务,未来还将打造成平台型企业,对接下游健康管理、药物研发、大数据开发等合作伙伴。

针对肺癌,因合生物近期也取得重大突破,通过ctDNA检测辅助临床诊断早期肺癌病变的良恶性,该成果先后被IASLC 2017年第十八界IASLC世界肺癌大会、IASLC芝加哥胸部肿瘤学多学科研讨会组委会接受为口头报告。“能在大会上做口头报告,都是含金量很高的成果,表明我们的研究得到业界权威组织的重视和认可;同时我们即将以科研论文的形式进行完整版结果的发表。”刘朝煜告诉记者。

“我们的产品目标预计2020年能够实现。未来一定会出现很多市值几十亿、上百亿的独角兽公司,因合生物也有有信心成为第一梯队的领军企业甚至是细分赛道的领跑者。”刘朝煜博士目光坚定,胸有成竹地说道。

目前因合生物主要针对早期肿瘤病人,应用场景有术后复发监测、肿瘤良恶性鉴别、高风险早期筛查等。受液态活检技术发展阶段所限,对于发现突变基因的病人,整个行业现在还没有办法提供完整的解决方案,只能给出建议。

“因合生物能检测到一些很早期的异常,这是很不容易的事情。像那位患结肠癌的民企老板就是典型案例之一,看上去健康的人,做ctDNA检测后,发现已发展到癌前病变阶段。我们有很多这样的案例,甲状腺疾病、肺结节、血液病等,都遇到过。”还有一位病人,ctDNA检测已发现有基因突变,CT显示有肺结节。“我们建议他做手术,开始他比较排斥不愿意手术。因为医生也建议随访观察,以为是良性结节。但我们觉得他肺癌风险较高,最好手术直接切除。”该病人最终去医院做了组织活检和相应病理检测,发现真的是肺癌,而且是肺癌IIA期。“所以ctDNA技术虽然还不成熟,但确实是有效的。通过不断优化技术,检测灵敏度和准确率将越来越高,未来市场应用空间巨大。”

刘朝煜坦言,目前能实现癌症最早I期、IIA期的筛查已经很理想了,对于癌前病变和健康大众的检查,还有段距离。“面对大众推出早筛产品,我认为还需要2~3年时间。”

爆发2019,大规模盈利在即

因合生物当前致力于通过单一肿瘤的突破研究,推出针对单个肿瘤的体外诊断试剂盒,获得cFDA的三类医疗器械证,实现产品大规模销售与盈利。未来2~3年间,还将扩大至6种癌症,不仅有单独癌种的早筛产品,还将推出一次性筛查6种癌种的试剂盒,以覆盖绝大多数人群。

在获得cFDA认证之前,公司将通过第三方临床检验方式,与体检中心、健康管理公司、保险机构等渠道合作,提供肿瘤筛查服务。去年因合生物小试牛刀,初涉市场,共完成大约400例的销售服务。

刘朝煜表示,院外检测服务还没有到达合适阶段,目前主要以院内病人为主,更多地开展临床研究和医院合作,以找到真正有价值的驱动基因位点。未来将有望与药企合作。“因为药企迫切需要找到非常早期、可以应用的药物靶点,每个药物靶点都能带来10亿美金的市场。”

刘朝煜对企业发展信心十足,他预估因合生物很快将迎来大规模营收,2019年将收支平衡,2019年下半年将有正向现金流。“财务预测企业2020年之后将有大幅度盈利,至少5000万元以上。”

2019年不仅对因合生物是发展节点,对行业也是如此,届时ctDNA早筛极有可能纳入国家临床医疗服务的常规板块,他认为。

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